doc. Mgr. Vítězslav Bryja, Ph.D.

Nositel Neuron Impulsu za rok 2016

Lidé se domlouvají slovy. Buňky v našem těle používají ke komunikaci různé typy bílkovin. Docent Vítězslav Bryja chce dokázat svojí hypotézu, že jeden typ bílkovin, zvaný Wnt, může ovlivňovat nejen chování buněk, které spolu těsně sousedí, ale i těch na opačném konci těla. Výzkum probíhá jak v mozkomíšní tekutině vyvíjejícího se mozku, tak na leukemických buňkách u laboratorních myší, takže pokud se hypotéza potvrdí, získá lidstvo cenný poznatek k vývoji nové generace léků na tuto nemoc. Nyní dostal docent Bryja od Nadačního fondu Neuron jeden milion korun jako Impuls k dalšímu výzkumu.

Chemoterapie nebude vždy nutná

Pokud se potvrdí vaše hypotéza, dojde k zásadní změně v dosavadním pohledu na leukémii?
Před časem jsme lépe charakterizovali protein Wnt-5a. Nyní nám v odborném časopisu vyšel článek, že buňky nejagresivnějšího typu leukémie produkují tuto bílkovinu. Pokud prokážeme, že se Wnt-5a dostává do krve, a může tak ovlivnit všechny části těla, je to nové paradigma, jak mohou leukemické buňky fungovat. Už nejde o lokální signál, který zasáhne nejbližší buňku ve vzdálenosti desítek mikrometrů až milimetrů, ale může ovlivnit tkáně na druhém konci těla. Opakuji, že je to naše hypotéza, kterou zatím podporují jen nepřímé důkazy.

Znamená to, že z pohledu biologa souvisí v těle všechno se vším?
U pacientů s nejagresivnějším typem leukemie zatím není jasné, jestli mají zdravotní problémy, protože leukemické buňky rostou rychleji, nebo proto, že Wnt-5a ovlivňuje i vzdálené části těla. Například buňky imunitního systému, takže pacienti pak chřadnou rychleji. Hledání těch mechanismů je podstatou našeho projektu, na kterém pracujeme už osmý rok.

Ovlivnil by tento poznatek léčbu leukémie?
Třeba zjistíme, že není nutné likvidovat přímo leukemické buňky, ale postačí indikovat protilátky, které protein Wnt-5a vychytají a zneutralizují.

Takže by nebyla nutná chemoterapie?
Pokud odhalíme, že zabijákem nejsou nádorové bunky, ale protein, který produkují... Nicméně data, která zatím máme, ukazují, že roli hrají proteiny obsažené v krvi. Ale zdůrazňuji: máme dost silné indicie si myslet, že to tak může být a chceme to prověřit.

Můžete přiblížit, jak komunikace buněk probíhá?
Jedna buňka vyrobí molekuly konkrétní bílkoviny a vyšle je do těla. Adresátem tohoto chemického signálu je jiná buňka, která má na svém povrchu receptor, což je taky bílkovina schopná rozpoznat vyslané molekuly. Jakmile receptor tyto molekuly zachytí, spustí se signální kaskáda. Je to sekvence chemických dějů a modifikací do níž je zapojené spousta enzymů. Když kaskáda skončí, buňka ve své DNA podle situace zapne, nebo vypne určité geny.

Vraťme se k bílkovině nazývané Wnt. Na první pohled vypadá velice škodlivě, ale tak to asi nebude. Jakou má v našem těle funkci?
Zjednodušeně řečeno, jsou dvě základní skupiny Wnt proteinů. Jedna skupina aktivuje tzv. kanonickou signální větev, která říká buňce, ať se začne dělit, pokud k ní doputuje velké množství zmíněné bílkoviny. To může mít přirozený význam například při regeneraci poraněné kůže nebo běžné obnově střevního epitelu. Ovšem pokud dojde k nějaké mutaci v signální kaskádě, buňka dostává pokyn k neustálé aktivitě a může vzniknout nádorové onemocnění. Podle dosavadních výzkumů je zrovna Wnt kaskáda zapojená ve většině zhoubných chorob. Například zhruba 80 % nádorů tlustého střeva je způsobeno špatnou signalizací, kterou buňky vyhodnotí jako pokyn k nepřetržitému dělení.

A co má na starost druhá skupina Wnt proteinů?
Tato skupina, aktivující tzv. nekanonickou větev, ovlivňuje především orientaci buněk v prostoru. Wnt bílkoviny jim říkají, kde mají „hlavu“ a „patu“. Zdá se, že buňky během evoluce nevynalezly moc jiných způsobů, jak se orientovat.

K čemu je tato orientace potřebná?
Je extrémně důležitá v embryonálním vývoji. Pak jakoby usne a zapíná se až v patologických případech. Leukemické buňky jsou kulaté, jen pokud se vyskytují v krvi. Ovšem jakmile proniknou do lymfatických uzlin, sleziny nebo kostní dřeně a přisednou tam na vhodný povrch, rozplesknou se a z kuliček vzniknou „rybičky“. Putují pak tělem mnohem snadněji i mimo krevní řečiště a dostávají se do míst, která podporují jejich dělení. Po určité fázi, když dostanou vhodný stimul, se zase změní v kuličky. Pro celý cyklus, který je dle nás hnacím motorem choroby, je polarizace potřeba, proto jsou komponenty Wnt proteinů udržovány ve vysoké koncentraci.

Léčba rakoviny by patrně mohla být úspěšnější, kdyby se podařilo ovlivnit dráhu Wnt proteinů. Co tomu nejvíce brání?
Většina léků používaných v onkologii se snaží potlačit některý z enzymů v dráze, na kterou cílí. U kanonické větve Wnt signalizace je to komplikované, protože takový jednoznačný enzym neexistuje. Dalším problémem je, že dráha Wnt se zapne spojením dvou proteinů. Rozbít tento kontakt malou molekulou léku je technicky velmi náročné. Jde o velmi jemný zákrok a zatím tak dobře nefunguje navzdory velké snaze mnoha vědeckých pracovišť. Dalším aspektem je fakt, že kanonická větev Wnt pomáhá při obnově buněk střevní výstelky, při tvorbě krevních buněk i jinde. Pokud bychom dráhu Wnt bílkovin úplně přerušili, nastaly by, velmi zjednodušeně řečeno, podobné efekty jako při radioaktivním ozáření. To ale neznamená, že neexistuje tzv. farmakologické okno, kdy plusy zablokování Wnt dráhy převáží nad mínusy. Nicméně snahám o úspěšné léky zatím brání kombinace dvou výše zmíněných aspektů: neexistuje jednoznačný enzym jako cíl a Wnt dráha je důležitá pro běžnou funkci lidského těla.

A u laboratorních myší už vědci Wnt dráhy dokážou zapínat a vypínat?
Význam Wnt dráhy byl objeven už před třiceti lety. U myší vědci umí kanonickou dráhu vypnout úplně, nebo v nejrůznějších částech a můžou sledovat, jaký to má na konkrétní tkáň význam. Existuje obrovské množství pracovišť, kde se snaží význam této dráhy lépe pochopit a zároveň vyvinout nějakou látku, která dráhu vypne. Což zatím není příliš úspěšné.
My se zabýváme nekanonickou větví, protože její výzkum začal o patnáct let později, je tedy mnohem méně prozkoumána a existuje zde větší prostor přijít na zásadní věci. Vy jste se ptal, jestli umíme nekanonickou dráhu vypnout. Přišli jsme na to, že je abnormálně aktivní u chronického typu leukémie. Snažíme se najít Achillovu patu této signální kaskády a na tu zacílit. Tímto přístupem už jsme schopni zastavit spontánní rozvoj leukémie u myší.

Léky pro lidi budou za pět, deset let?
Testujeme teď nové látky, které by mohly zastavit přisednutí kulatých leukemických buněk, jejich polarizaci a přeměnu do tvaru „rybiček“. Výsledky získané na myších, naznačují, že by to mohlo fungovat i v lidském těle. Definitivní důkaz získáme, až se výzkum posune do klinické fáze. Kdy k tomu dojde, závisí na hledání silného investora, protože náklady na klinické studie nových léků jdou do desítek milionů dolarů.

Text: Josef Matyáš

Napsali o něm: