doc. MUDr. Přemysl Jiruška, Ph.D.

Nositel Neuron Impulsu za rok 2012

Málokterá choroba představuje pro své nositele již od pradávna takové stigma jako epilepsie. Starověcí Babyloňané v ní spatřovali působení zlých duchů, staří Řekové jí považovali za boží trest, a dokonce ještě v průběhu 20. století nesměli někteří lidé s touto diagnózou uzavírat manželství. Přijít na kloub skutečným příčinám této „božské nemoci“ se snaží doc. Přemysl Jiruška z Oddělení vývojové epileptologie Fyziologického ústavu AV ČR, nositel Neuron Impulsu za rok 2012. Ve své práci se zaměřuje na pátrání po mechanismech stojících za vznikem epileptických záchvatů. Na základě dat z experimentálního pozorování na zvířatech se mu ve spolupráci s matematickými a fyzikálními experty podařilo sestavit matematické modely mozku, které odhalily doposud neznámá pravidla, jimiž se vznik epileptických záchvatů řídí. Výsledky práce doc. Jirušky tak mohou nejen výrazně napomoci k pochopení této nemoci, ale do budoucna i otevřít zcela nové cesty k její léčbě.

Neuron Stories – poslechněte si i další příběhy vědců

S epileptickým záchvatem se alespoň prostřednictvím televizních obrazovek setkal už asi každý. Přesto má epilepsie mezi veřejností stále punc tajemné nemoci. Co to tedy epilepsie přesně je?
Epilepsie je onemocnění, které je charakterizované trvalou dispozicí mozku ke vzniku epileptických záchvatů. Postihuje 0,5–1 % populace ve vyspělých zemích, což v Česku odpovídá přibližně 75 000 lidí. Tedy stejné velikosti populace jako má Zlín nebo Kladno. Při epileptickém záchvatu je velké množství nervových buněk v mozku vysoce aktivní. Tu aktivitu navíc vyvíjí všechny buňky najednou a ve stejný moment. Vypadá to tedy trochu jako mexická vlna. Je logické, že pokud se takto mozek chová, tak nemůže vykonávat svoji normální činnost, což se navenek projeví například záškuby končetin, zmateností nebo ztrátou vědomí.

V rámci svého grantu podpořeného NF Neuron jste se však nevěnoval jen záchvatům, ale především tomu, co se v mozku děje před nimi, tedy v době, kdy se nemocný cítí ještě zcela v pořádku. Proč je toto období tak důležité?
Doposud nebylo příliš zřejmé, jestli záchvaty začínají jako blesk z čistého nebe tak, jak to vnímají pacienti, nebo jestli jsou předcházeny nějakými změnami chování nervových buněk. Nám se podařilo prokázat, že mozek, který se přibližuje k záchvatu, se stává méně a méně odolný vůči zevním vlivům. S pomocí matematických a fyzikálních nástrojů jsme byli schopni odhalit určité změny, které dělají mozek náchylný právě ke vzniku záchvatu.

Zdravý mozek si můžeme představit jako skleničku stojící daleko od hrany stolu. I když do ní drcnete, tak se nepřevrhne. Epileptický mozek však svoji stabilitu postupně ztrácí podobným způsobem, jako kdybychom naši skleničku posouvali blíž a blíž k okraji stolu. V okamžiku, kdy budeme mít skleničku na hraně stolu a sedne na ni například moucha, tak ji může převrhnout a všechnu vodu vylít. Bylo by však nesprávné tvrdit, že za pády skleniček mohou mouchy. Ty jsou v tomto případě pouze ta takzvaná poslední kapka. Něco podobného platí i při našem pozorování, kdy se zdá, že záchvaty mohou být spuštěny vlivem nepatrných podnětů. Je to sice mechanismus, který záchvat spustí, ale podstatné je, že ten mozek už musel být vysoce nestabilní. Důležitý tedy není ten proces, co záchvat iniciuje, ale ten, co je zodpovědný za postupnou ztrátu stability. Tedy síla, která nám tu skleničku posouvá ke hraně. Právě na ni bychom se měli zaměřit, abychom zabránili vznikům záchvatů.

Váš projekt vyžaduje spojení znalostí z mnoha různorodých oborů. S jakými pro medicínu nezvyklými vědeckými výzvami se setkáváte?
Na naší práci je zajímavé, že postupná ztráta stability je obecný jev pozorovatelný i u mnoha jiných systémů. Podobné chování můžeme vysledovat například ve společenských vědách, finančnictví nebo v ekosystémech, které se před svým dobře pozorovatelným zánikem nejprve stávají méně a méně odolnými vůči vnějším vlivům. Já se svými studenty jsem orientovaný především na biologickou část problému.  Studujeme mozek a chování populací nervových buněk, zkoušíme testovat stabilitu, můžeme mozek stimulovat, provádět na něm farmakologické experimenty nebo pátrat po mechanismu odpovědného za ztrátu stability. V okamžiku, kdy však uděláme pozorování, o nichž se domníváme, že mohou souviset se změnami před záchvatem, tak přichází na řadu naši kolegové matematici a fyzici.

Ti mají nástroje umožňujícího charakterizovat přechod do záchvatu. S pomocí složitého matematického aparátu analyzují naše data a jsou schopni najít časné varovné signály toho, že mozek ztrácí stabilitu. Zároveň nám řeknou, jestli je ten proces náhodný, nebo je tam nějaká souvislost. Mohou jít dokonce ještě dál a na základě našich pozorování vytvořit matematický model přechodu mozku z normální funkce do záchvatu. Mohou také navrhnout způsob, jak otestovat, kdy ten systém ztrácí stabilitu. My jejich teoretickou předpověď následně zkoušíme ověřit a přinést tak nějaký jasnější důkaz o přesném mechanismu. Všechna měření jsou také spojena se zpracováním naměřených dat a nesprávné použití analýz může snadno vést k falešným výsledkům. Úzce proto spolupracujeme i s odborníky z ČVUT, kteří se specializují na číslicové zpracování signálu.

Přinesla vaše mezioborová spolupráce nějaké další poznatky?
Při měření dlouhodobé elektronické aktivity mozku zvířete s epilepsií jsme si povšimli, že se záchvaty neobjevují zcela náhodně rozeseté v čase, ale jsou v určitých nakupeních. Naši kolegové matematici analýzou naměřených dat zjistili, že ten dynamický systém má v sobě nějakou „paměť“. Tedy že si mozek pamatuje, kdy byl předchozí záchvat a ví, kdy přibližně bude následovat záchvat další. Na základě jejich pozorování jsme zjistili, že z počátku jsou záchvaty mírné, ale zato se objevují často. V průběhu času se stávají závažnější a intervaly mezi nimi se prodlužují. V ten moment jsme šli do literatury a uvědomili jsme si, že podobný efekt je známý psychiatrům z takzvané elektrokonvulzivní terapie, lidově elektrošoků.

Když udělám odbočku k té elektrokonvulzivní terapii. Ta se používá k léčbě depresí, kdy se pacientovi v anestesii aplikuje přes lebku elektrický proud a vyvolá se silný záchvat. Pokud se to udělá několikrát, tak se objeví antidepresivní efekt. Nezbytnou podmínkou však je právě vyvolání záchvatu. Psychiatři vědí, že s každou další seancí se musí zvyšovat intenzita proudu potřebná k vyvolání záchvatu. Mozek tedy nějakým způsobem na záchvaty zareaguje, což vede k tomu, že se nastartuje jak antidepresivní mechanismus, tak i mechanismus, který zvyšuje práh pro vyvolání dalších záchvatů.

My jsme tyto poznatky aplikovali do našeho pozorování a v současnosti máme teorii, že když začne nakupení záchvatů, tak jsou mírné a učí mozek jak generovat záchvat. Ty se tak postupně stávají těžší a těžší. Jakmile se však záchvaty stanou těžkými, tak začnou fungovat obráceně a mají protizáchvatový účinek. Čím víc jich bude, tím bude jejich účinek silnější a silnější, až nakonec určitém počtu úplně skončí a pacient bude mít nějaké období zcela bez záchvatů. V tom je spolupráce s kolegy z jiných oborů přínosná. Mají často jiný pohled na věc, než máme my z klasické medicíny.

Čím je vlastně ona nestabilita epileptického mozku způsobena?
To kdybychom věděli, tak bychom měli vyhráno, neboť bychom mohli hledat ideální lék, který by posílil stabilitu mozku a tu pomyslnou skleničku by nám posunul zpět. Jaké máme kandidáty? Jeden z mechanismů by mohl souviset s akumulací draslíku ve vnějším prostředí okolo neuronů v důsledku jejich činnosti. Nahromaděný draslík dělá buňky aktivnější a aktivnější, až se v podstatě se spustí taková spirála, která posune mozek do nestability. Tento mechanismus je známý poměrně dlouho. Kupodivu ale není jeho léčba příliš studována. Za vznikem nestability však mohou stát i jiné děje. Třeba metabolické vyčerpání, změny v neuropřenašečích, či aktivita podpůrných gliových buněk.

Kde vidíte cestu, kterou by se mohl ubírat další výzkum a léčba epilepsie?
Z našeho pohledu je nejzajímavější pochopení principů onemocnění a následný návrh, jak ho účinně ovlivnit. Potenciální cestou by mohlo například být odhalení toho, co drží epilepsii na uzdě až několik dnů, nalezení a následné přerušení nějakého mechanismu zodpovědného za ztrátu stability, nebo naopak odhalení a posílení něčeho, co mozek stabilizuje.

Je důležité si také uvědomit, že epilepsie není jedna nemoc, ale je to celá skupina onemocnění. U některých to může být tak, jak jsem popsal, ale u jiných se mozek nachází takříkajíc pořád na hraně. To mohou být různé formy geneticky podmíněných epilepsií. U nich by mohl být účinný třeba koktejl různých léků na míru, který by fungoval na vícero mechanismů najednou. V klinickém prostředí se tomu říká racionální polyterapie a úspěšně se používá třeba v onkologii. Ideální formou by pak mohly být metody precizní terapie, kdy každý pacient je vnímán jako unikátní. Nikdo z nás totiž není zcela stejný. Pokud by se u vás v budoucnu objevila třeba mutace v iontovém kanálu způsobující záchvaty, tak by vám lékaři mohli dát lék pouze na příslušný iontový kanál. Ze vzorku krve, či kůže jsme schopni vytvořit miniaturní mozkovou tkáň pacienta, tzv. organoid, na kterém by se zjistilo, co ta mutace způsobuje a zároveň by se na něm mohla testovat řada již existujících látek, až by se našla ta nejúčinnější, která by se pacientovi nasadila do léčby. Důkazem, že tento přístup může v principu fungovat, je případ, který všude uvádím. Dítěti s těžkou epilepsií, která měla dopad i na jeho psychomotorický vývoj, udělali genetický screening a našli u něj mutaci v určité podjednotce iontového kanálu. Následnými testy zjistili, že na ni funguje lék používaný na léčbu srdeční arytmie, dítěti dali antiarytmikum a to ono se výrazně zlepšilo.

Jakou roli by při léčbě epilepsie mohl v budoucnu hrát rozvoj genetického inženýrství?
U velkého procenta epilepsií, kterým se říká idiopatické, není doposud známa jejich skutečná příčina. S rozvojem genetiky však se zdá, že velká část z nich bude na genetickém podkladě. To znamená, že s rozvojem molekulárně-genetických diagnostických technik budeme patrně schopni určit příčiny i u pacientů, u kterých jsme to doposud neuměli, což nám otevře nový prostor pro výzkum epilepsie a zkvalitnění diagnosticky a léčby.

U těchto pacientů se také může následně uplatnit genetická terapie. Mohli bychom například posílit stabilitu mozku opravou mutovaných genů nebo dokonce přidat geny zcela nové. Existují už dokonce nějaké pilotní pokusy a projekty, ale všechno má svá úskalí. Pokud budete mít dítě s mutací a jeho mozek se nějak vyvine a zapojí, tak genetické modifikace nebudete moci použít jen tak bez rozmyšlení. Abychom mohli zvolit adekvátní metodu léčby, budeme muset nejprve pochopit, jak funguje. Pokud bychom totiž chtěli pouze napravit tu mutaci, tak jeho stav můžete naopak ještě zhoršit.  Opět narážíme na ono pochopení dynamických principů. Každopádně tím, jak se tyto metody se stávají více a více dostupnými a schůdnými, tak se otevírá cesta pro jejich využití a my touto cestou výzkumu jdeme také.

Na závěr si dovolím trochu osobní otázku. Proč vás právě epilepsie zaujala natolik, že jste se rozhodl jí zasvětit svoji vědeckou kariéru?
O epilepsii se říká, že to je okno do mechanismu mozku, neboť jejím výzkumem se přišlo na to, jak mozek funguje. Během studia mi nikdy moc nešlo memorování, ale bavily mě různé principy, a právě epilepsie jakožto funkční porucha mozku je svými principy velice zajímavé a pestré onemocnění. Každý lékař má něco svého oblíbeného, a i když se mi v neurologii líbily i jiné věci, tak tohle mi bylo nejsympatičtější. Pro vědeckou dráhu jsem se rozhodl, protože mě bavila elektrofyziologie, EEG a zpracování signálu. Velkou motivací pro mě bylo moje působení na Klinice dětské neurologie 2. lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Motole, kde jsou pacienti s nejzávažnějšími formami epilepsie, které léčit ničím nejde. Jediný způsob jak jim pomoci bylo dát se na cestu vědy a výzkumu epilepsie.

Autor textu: Jan Havlík

Napsali o něm:

Záznam vystoupení doc. MUDr. Přemysla Jirušky na Science Café.